近日，我院周玉付团队指导本科生在 BBA - Reviews on Cancer 发表综述，聚焦肝癌索拉非尼耐药，系统梳理铁死亡调控的耐药逆转策略，提出从“代谢适应”到“多轴协同”的耐药逆转新视角。

从“单靶耐药”走向“系统适应”

传统耐药研究多聚焦单一分子事件，但索拉非尼耐药并非孤立通路异常，而是肿瘤细胞在持续药物压力下，通过抗氧化主轴（Nrf2/SLC7A11/GPX4）、平行逃逸轴（FSP1-CoQ10）与底物供给轴（ACSL4/LPCAT3）协同重构的适应性网络。

从“静态防御”走向“动态演化”

耐药细胞并非静止地“抵抗药物”，而是在治疗压力下持续重编程：Nrf2持续激活、FSP1代偿高表达、ACSL4轴下调、MUFA/PUFA比例改变，肿瘤微环境中的巨噬细胞、T细胞、肝星状细胞及外泌体也参与调控，共同塑造耐药表型。

提出“多轴协同”的铁死亡逆转策略

团队提出从单靶抑制走向网络协同。联合Nrf2抑制剂（如葫芦巴碱、ML385）、SLC7A11阻断剂（如Erastin）、GPX4/FSP1双重抑制（如RSL3联合FSP1-IN-1）、ACSL4激活策略，以及与TACE、热消融、放疗等物理治疗协同，可多节点增敏索拉非尼。未来方向包括双功能小分子与肿瘤靶向纳米递送。

从“治靶点”走向“治网络”

耐药是多层级互作形成的系统特性，单纯靶向单个分子难以长久遏制肿瘤适应。治疗策略应关注破坏维持耐药的适应性网络，从静态追踪耐药标志物转向动态识别治疗过程中的脆弱窗口。

研究展望

本综述所揭示的铁死亡调控网络具有多节点、多层级的特点，为多靶点干预策略提供了理论依据。在此基础上，团队未来将围绕铁死亡调控网络中的关键节点与动态脆弱窗口，探索中药复方及中药单体多层次、动态干预肿瘤生态的新策略，为中西医结合肿瘤研究提供新的理论思路。 

我院2023级硕士研究生车琳琳和本科生朱柳静为论文第一作者，周玉付副研究员和山东滨州医学院周玲副教授为通讯作者。该研究得到上海市自然科学基金面上项目的资助。